Effect of Tumor Suppressor p53 Gene Inactivation and Its Pharmacological Reactivation on Antitumor Cytotoxic Response
Effet de l’inactivation du gène suppresseur de tumeur p53 et de sa réactivation pharmacologique sur la réponse cytotoxique anti-tumorale
Résumé
Immune system plays an important role in the control and destruction of cancer cells. The major effectors of antitumor immune response are Natural Killer (NK) cells and the cytotoxic T lymphocytes, which recognize et destroy tumor cells by exocytosis of perforin and granzymes contained in cytotoxic granules. It has been previously shown in the laboratory that the tumor suppressor p53 plays an important role in this apoptotic pathway. However more than 50% of human tumors have p53 inactivating mutations which favor tumor development. Consequently, frequent p53 inactivation in human tumor could enable them to escape from destruction by cytotoxic immune cells. In this context, my thesis work has shown that the pharmacological reactivation of wild type p53 function in cancer cells expressing a mutated p53 increased their susceptibility to NK cell-mediated apoptosis cells through the induction of an autophagic process. Moreover, I tried to determine the link between p53 mutations and the expression of the immune checkpoint ligand PD-L1 which prevent efficient activation of cytotoxic cells and promote immune cells exhaustion. My work suggests that the expression of p53 mutants promotes an the expression of PD-L1 at the cancer cell surface. The study of the underlying mechanisms is still in progress.
Le système immunitaire joue un rôle important dans le contrôle et l'éradication du cancer. Des acteurs majeurs de la réponse immune antitumorale sont les cellules tueuses naturelles (ou cellules NK) et les lymphocytes T cytotoxiques (ou CTL), capable de reconnaitre et détruire des cellules tumorales par l’exocytose de perforine et de granzymes contenus dans leur granule cytotoxique. Il a été montré au sein du laboratoire l’implication de la protéine suppresseur de tumeur p53 dans cette voie apoptotique. Or, plus de 50% des tumeurs humaines présentent des mutations inactivatrices de p53 ce qui favorise le développement tumoral. De ce fait, l’inactivation fréquente de p53 dans les tumeurs humaines pourrait leur permettre d’échapper à la destruction par les CTL et les cellules NK.Dans ce contexte, mes travaux de thèse ont montré que la réactivation pharmacologique de la fonction de p53 sauvage dans des cellules tumorales exprimant une p53 mutée augmente leur susceptibilité à la lyse induite par les cellules NK grâce à l’induction d’un processus d’autophagie. De plus, j’ai cherché à déterminer le lien entre les mutations de p53 et l’expression à la surface des cellules tumorales de PD-L1 qui empêche l’activation optimale des cellules cytotoxiques et conduit à leur épuisement. Mes travaux actuels suggèrent que l’expression de p53 mutantes induits une surexpression de PD-L1 à la surface des cellules cancéreuses. Les mécanismes expliquant ce phénomène sont en cours d’études.
Origine : Version validée par le jury (STAR)