Genetic and phenotypic heterogeneity suggest therapeutic implications in SCN2A-related disorders
Markus Wolff
,
Katrine M. Johannesen
,
Ulrike B. S. Hedrich
,
Silvia Masnada
,
Guido Rubboli
,
Elena Gardella
,
Gaetan Lesca
(1)
,
Dorothée Ville
(1)
,
Mathieu Milh
(2)
,
Laurent Villard
(1)
,
Alexandra Afenjar
(3, 3)
,
Sandra Chantot-Bastaraud
(3)
,
Cyril Mignot
(4)
,
Caroline Lardennois
,
Caroline Nava
(4)
,
Niklas Schwarz
,
Marion Gérard
(5)
,
Laurence Perrin
(6)
,
Diane Doummar
(3)
,
Stéphane Auvin
(7)
,
Maria J. Miranda
,
Maja Hempel
(8)
,
Eva Brilstra
,
Nine Knoers
(9)
,
Nienke Verbeek
,
Marjan van Kempen
,
Kees P. Braun
,
Grazia Mancini
,
Saskia Biskup
(10)
,
Konstanze Hörtnagel
(10)
,
Miriam Döcker
,
Thomas Bast
(11)
,
Tobias Loddenkemper
,
Lily Wong-Kisiel
,
Friedrich M. Baumeister
,
Walid Fazeli
,
Pasquale Striano
(12)
,
Robertino Dilena
,
Elena Fontana
(13)
,
Federico Zara
(12)
,
Gerhard Kurlemann
,
Joerg Klepper
,
Jess G. Thoene
,
Daniel H. Arndt
,
Nicola Deconinck
,
Thomas Schmitt-Mechelke
,
Oliver Maier
,
Hiltrud Muhle
,
Beverly Wical
,
Claudio Finetti
,
Reinhard Brückner
,
Joachim Pietz
,
Günther Golla
,
Dinesh Jillella
,
Karen M. Linnet
(14)
,
Perrine Charles
,
Ute Moog
(15)
,
Eve Õiglane-Shlik
,
John F. Mantovani
,
Kristen Park
,
Marie Deprez
,
Damien Lederer
(16)
,
Sandrine Mary
,
Emmanuel Scalais
,
Laila Selim
,
Rudy C van Coster
(17)
,
Lieven Lagae
(18)
,
Marina Nikanorova
,
Helle Hjalgrim
(19)
,
G. Christoph Korenke
,
Marina Trivisano
,
Nicola Specchio
,
Berten Ceulemans
,
Thomas Dorn
,
Katherine L. Helbig
(20)
,
Katia Hardies
(21)
,
Hannah Stamberger
,
Peter de Jonghe
(22)
,
Sarah Weckhuysen
(23)
,
Johannes R. Lemke
,
Ingeborg Krägeloh-Mann
(24)
,
Ingo Helbig
(25)
,
Gerhard Kluger
(26)
,
Holger Lerche
,
Rikke S Møller
1
GMGF -
Génétique Médicale et Génomique Fonctionnelle
2 Epilepsie et ischémie cérébrale
3 CHU Trousseau [APHP]
4 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
5 Unité fonctionnelle de génétique clinique
6 Département de génétique [Robert Debré]
7 PPAV - "Personal Protection Against Vectors" working group
8 Institute of Human Genetics
9 University Medical Center [Utrecht]
10 CeGaT GmbH
11 Epilepsy Center Kork
12 Pediatric Neurology and Neuromuscular Diseases Unit
13 F. Hoffmann-La Roche [Basel]
14 Perinatal Epidemiology Research Unit, Department of Pediatrics
15 Human Genetics Institute
16 I.P.G. - Institut de Pathologie et Génétique [Gosselies]
17 Department of Pediatrics
18 Department of Pediatric Neurology
19 Medical Genetics Laboratory
20 University of Calgary
21 VIB11 - Department of Molecular and Developmental Genetics
22 UZA - Antwerp University Hospital [Edegem]
23 ICM - Institut du Cerveau et de la Moëlle Epinière = Brain and Spine Institute
24 Department of Paediatric Neurology and Developmental Medicine
25 CHOP - Children’s Hospital of Philadelphia
26 Epilepsy Center for Children and Adolescents
2 Epilepsie et ischémie cérébrale
3 CHU Trousseau [APHP]
4 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
5 Unité fonctionnelle de génétique clinique
6 Département de génétique [Robert Debré]
7 PPAV - "Personal Protection Against Vectors" working group
8 Institute of Human Genetics
9 University Medical Center [Utrecht]
10 CeGaT GmbH
11 Epilepsy Center Kork
12 Pediatric Neurology and Neuromuscular Diseases Unit
13 F. Hoffmann-La Roche [Basel]
14 Perinatal Epidemiology Research Unit, Department of Pediatrics
15 Human Genetics Institute
16 I.P.G. - Institut de Pathologie et Génétique [Gosselies]
17 Department of Pediatrics
18 Department of Pediatric Neurology
19 Medical Genetics Laboratory
20 University of Calgary
21 VIB11 - Department of Molecular and Developmental Genetics
22 UZA - Antwerp University Hospital [Edegem]
23 ICM - Institut du Cerveau et de la Moëlle Epinière = Brain and Spine Institute
24 Department of Paediatric Neurology and Developmental Medicine
25 CHOP - Children’s Hospital of Philadelphia
26 Epilepsy Center for Children and Adolescents
Markus Wolff
- Fonction : Auteur
Katrine M. Johannesen
- Fonction : Auteur
Ulrike B. S. Hedrich
- Fonction : Auteur
Silvia Masnada
- Fonction : Auteur
Guido Rubboli
- Fonction : Auteur
Elena Gardella
- Fonction : Auteur
- PersonId : 785410
- ORCID : 0000-0002-7138-6022
Gaetan Lesca
- Fonction : Auteur
- PersonId : 769268
- ORCID : 0000-0001-7691-9492
Laurent Villard
- Fonction : Auteur
- PersonId : 16184
- IdHAL : laurent-villard
- ORCID : 0000-0001-6657-5008
- IdRef : 112281451
Sandra Chantot-Bastaraud
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1182915
- IdHAL : sandra-chantot-bastaraud
- ORCID : 0000-0001-6446-3504
Caroline Lardennois
- Fonction : Auteur
Caroline Nava
- Fonction : Auteur
- PersonId : 765521
- ORCID : 0000-0003-1272-0518
Niklas Schwarz
- Fonction : Auteur
Stéphane Auvin
- Fonction : Auteur
- PersonId : 950863
Maria J. Miranda
- Fonction : Auteur
Eva Brilstra
- Fonction : Auteur
Nienke Verbeek
- Fonction : Auteur
Marjan van Kempen
- Fonction : Auteur
Kees P. Braun
- Fonction : Auteur
Grazia Mancini
- Fonction : Auteur
Miriam Döcker
- Fonction : Auteur
Tobias Loddenkemper
- Fonction : Auteur
Lily Wong-Kisiel
- Fonction : Auteur
Friedrich M. Baumeister
- Fonction : Auteur
Walid Fazeli
- Fonction : Auteur
Pasquale Striano
- Fonction : Auteur
- PersonId : 769112
- ORCID : 0000-0002-6065-1476
- IdRef : 200024612
Robertino Dilena
- Fonction : Auteur
Gerhard Kurlemann
- Fonction : Auteur
Joerg Klepper
- Fonction : Auteur
Jess G. Thoene
- Fonction : Auteur
Daniel H. Arndt
- Fonction : Auteur
Nicola Deconinck
- Fonction : Auteur
Thomas Schmitt-Mechelke
- Fonction : Auteur
Oliver Maier
- Fonction : Auteur
Hiltrud Muhle
- Fonction : Auteur
Beverly Wical
- Fonction : Auteur
Claudio Finetti
- Fonction : Auteur
Reinhard Brückner
- Fonction : Auteur
Joachim Pietz
- Fonction : Auteur
Günther Golla
- Fonction : Auteur
Dinesh Jillella
- Fonction : Auteur
Perrine Charles
- Fonction : Auteur
Eve Õiglane-Shlik
- Fonction : Auteur
John F. Mantovani
- Fonction : Auteur
Kristen Park
- Fonction : Auteur
Marie Deprez
- Fonction : Auteur
Sandrine Mary
- Fonction : Auteur
Emmanuel Scalais
- Fonction : Auteur
Laila Selim
- Fonction : Auteur
Marina Nikanorova
- Fonction : Auteur
G. Christoph Korenke
- Fonction : Auteur
Marina Trivisano
- Fonction : Auteur
Nicola Specchio
- Fonction : Auteur
Berten Ceulemans
- Fonction : Auteur
Thomas Dorn
- Fonction : Auteur
Hannah Stamberger
- Fonction : Auteur
Johannes R. Lemke
- Fonction : Auteur
Holger Lerche
- Fonction : Auteur
Rikke S Møller
- Fonction : Auteur
Résumé
Mutations in SCN2A, a gene encoding the voltage-gated sodium channel Nav1.2, have been associated with a spectrum of epilepsies and neurodevelopmental disorders. Here, we report the phenotypes of 71 patients and review 130 previously reported patients. We found that (i) encephalopathies with infantile/childhood onset epilepsies (≥3 months of age) occur almost as often as those with an early infantile onset (<3 months), and are thus more frequent than previously reported; (ii) distinct phenotypes can be seen within the late onset group, including myoclonic-atonic epilepsy (two patients), Lennox-Gastaut not emerging from West syndrome (two patients), and focal epilepsies with an electrical status epilepticus during slow sleep-like EEG pattern (six patients); and (iii) West syndrome constitutes a common phenotype with a major recurring mutation (p.Arg853Gln: two new and four previously reported children). Other known phenotypes include Ohtahara syndrome, epilepsy of infancy with migrating focal seizures, and intellectual disability or autism without epilepsy. To assess the response to antiepileptic therapy, we retrospectively reviewed the treatment regimen and the course of the epilepsy in 66 patients for which well-documented medical information was available. We find that the use of sodium channel blockers was often associated with clinically relevant seizure reduction or seizure freedom in children with early infantile epilepsies (<3 months), whereas other antiepileptic drugs were less effective. In contrast, sodium channel blockers were rarely effective in epilepsies with later onset (≥3 months) and sometimes induced seizure worsening. Regarding the genetic findings, truncating mutations were exclusively seen in patients with late onset epilepsies and lack of response to sodium channel blockers. Functional characterization of four selected missense mutations using whole cell patch-clamping in tsA201 cells—together with data from the literature—suggest that mutations associated with early infantile epilepsy result in increased sodium channel activity with gain-of-function, characterized by slowing of fast inactivation, acceleration of its recovery or increased persistent sodium current. Further, a good response to sodium channel blockers clinically was found to be associated with a relatively small gain-of-function. In contrast, mutations in patients with late-onset forms and an insufficient response to sodium channel blockers were associated with loss-of-function effects, including a depolarizing shift of voltage-dependent activation or a hyperpolarizing shift of channel availability (steady-state inactivation). Our clinical and experimental data suggest a correlation between age at disease onset, response to sodium channel blockers and the functional properties of mutations in children with SCN2A-related epilepsy.
Origine : Fichiers produits par l'(les) auteur(s)
Loading...