Journal articles
Mitochondrial metabolism supports resistance to IDH mutant inhibitors in acute myeloid leukemia
Lucille Stuani
1
Marie Sabatier
1
Estelle Saland
1
Guillaume Cognet
1
Nathalie Poupin
2
Claudie Bosc
1
Florence Castelli
3
Lara Gales
4
Evgenia Turtoi
5
Camille Montersino
6
Thomas Farge
1
Emeline Boet
1
Nicolas Broin
1
Clément Larrue
1
Natalia Baran
7
Madi Cissé
5
Marc Conti
8
Sylvain Loric
8
Tony Kaoma
9
Alexis Hucteau
1
Aliki Zavoriti
1
Ambrine Sahal
1
Pierre-Luc Mouchel
1
Mathilde Gotanègre
1
Cédric Cassan
10
Laurent Fernando
11
Feng Wang
7
Mohsen Hosseini
1
Emeline Chu-Van
3
Laurent Le Cam
8
Martin Carroll
12
Mary Selak
12
Norbert Vey
6
Rémy Castellano
6
François Fenaille
3
Andrei Turtoi
5
Guillaume Cazals
13
Pierre Bories
14
Yves Gibon
10
Brandon Nicolay
15
Sébastien Ronseaux
15
Joseph Marszalek
7
Koichi Takahashi
7
Courtney Dinardo
7
Marina Konopleva
7
Véra Pancaldi
1
Yves Collette
6
Floriant Bellvert
4
Fabien Jourdan
2
Laetitia Linares
5
Christian Récher
1
Jean-Charles Portais
4
Jean-Emmanuel Sarry
1
3
LEMM - Laboratoire d'Etude du Métabolisme des Médicaments
SPI - Service de Pharmacologie et Immunoanalyse : DRF/JOLIOT
Lucille Stuani 1
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0001-6116-981X
Marie Sabatier 1
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0001-7673-4842
Estelle Saland 1
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0001-8521-3061
Guillaume Cognet 1
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0001-5427-8110
Nathalie Poupin 2
Author Employer institution : Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement IdHAL : nathalie-poupin ORCID : https://orcid.org/0000-0002-3393-1405
Claudie Bosc 1
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0003-1435-3475
Florence A Castelli 3
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0002-6886-8549
Lara Gales 4
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0002-1233-2032
Evgenia Turtoi 5
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0003-3075-3006
Camille Montersino 6
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0001-7024-5327
Thomas Farge 1
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0002-4390-8073
Emeline Boet 1
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0002-7718-8692
Nicolas Broin 1
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0003-3648-8426
Clément Larrue 1
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0001-5827-8433
Natalia Baran 7
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0003-0618-4798
Madi Y Cissé 5
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0001-6760-3381
Marc Conti 8
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0003-4208-3492
Sylvain Loric 8
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0002-3715-8827
Tony Kaoma 9
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0002-1269-4826
Alexis Hucteau 1
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0002-7517-7105
Aliki Zavoriti 1
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0002-7994-4439
Ambrine Sahal 1
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0003-4755-2884
Pierre-Luc Mouchel 1
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0001-7832-9146
Mathilde Gotanègre 1
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0003-4764-2142
Cédric Cassan 10
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0003-3022-4278
Laurent Fernando 11
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0002-2816-4037
Feng Wang 7
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0001-8281-7978
Mohsen Hosseini 1
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0002-1686-8512
Emeline Chu-Van 3
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0003-1827-2138
Laurent Le Cam 8
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0003-0325-878X
Martin Carroll 12
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0002-5622-3735
Mary A Selak 12
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0003-3029-0021
Norbert Vey 6
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0001-7027-040X
Rémy Castellano 6
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0002-0152-985X
François Fenaille 3
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0001-6787-4149
Andrei Turtoi 5
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0003-3813-6635
Guillaume Cazals 13
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0002-4793-3217
Pierre Bories 14
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0002-2252-0395
Yves Gibon 10
Author IdHAL : yves-gibon ORCID : https://orcid.org/0000-0001-8161-1089
Brandon Nicolay 15
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0002-6849-1200
Sébastien Ronseaux 15
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0002-4071-1451
Joseph R Marszalek 7
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0003-2320-3209
Koichi Takahashi 7
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0002-8027-9659
Courtney D Dinardo 7
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0001-9003-0390
Marina Konopleva 7
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0002-9347-2212
Véra Pancaldi 1
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0002-7433-624X
Yves Collette 6
Author IdHAL : yves-collette ResearcherId : http://www.researcherid.com/rid/F-2270-2013 ORCID : https://orcid.org/0000-0001-5359-7099
Floriant Bellvert 4
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0002-3259-8655
Fabien Jourdan 2
Author Employer institution : Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement IdHAL : fabien-jourdan ORCID : https://orcid.org/0000-0001-9401-2894
Laetitia K Linares 5
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0003-1661-2119
Christian Récher 1
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0002-3332-4525
Jean-Charles Portais 4
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0002-3480-0933
Jean-Emmanuel Sarry 1
Author ORCID : https://orcid.org/0000-0002-6704-2032
1
CRCT - Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse (Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse
2 Avenue Hubert Curien
31037 Toulouse Cedex 1
FRANCE - France)
- UT3 - Université Toulouse III - Paul Sabatier (118 route de Narbonne - 31062 Toulouse - France)
- Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées (41 Allée Jules Guesde, 31000 Toulouse - France)
- CNRS - Centre National de la Recherche Scientifique : UMR5071 / ERL5294 (France)
- INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale : U1037 (101, rue de Tolbiac, 75013 Paris - France)
2
ToxAlim-MeX - Métabolisme et Xénobiotiques (23 ch. Capelles 31076 TOULOUSE - France)
- ToxAlim - ToxAlim (23 ch. Capelles 31076 TOULOUSE - France)
- UT3 - Université Toulouse III - Paul Sabatier (118 route de Narbonne - 31062 Toulouse - France)
- Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées (41 Allée Jules Guesde, 31000 Toulouse - France)
- ENVT - Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (23 chemin des Capelles
31076 Toulouse
Cedex - France)
- Toulouse INP - Institut National Polytechnique (Toulouse) (France)
- Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées (41 Allée Jules Guesde, 31000 Toulouse - France)
- Toulouse INP - Institut National Polytechnique (Toulouse) (France)
- Toulouse INP - Institut National Polytechnique (Toulouse) (France)
- Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées (41 Allée Jules Guesde, 31000 Toulouse - France)
- INPT - EI Purpan - Ecole d'Ingénieurs de Purpan (France)
- Toulouse INP - Institut National Polytechnique (Toulouse) (France)
- Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées (41 Allée Jules Guesde, 31000 Toulouse - France)
- Toulouse INP - Institut National Polytechnique (Toulouse) (France)
- INRAE - Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement : UMR1331 (France)
- UT3 - Université Toulouse III - Paul Sabatier (118 route de Narbonne - 31062 Toulouse - France)
3
LEMM - Laboratoire d'Etude du Métabolisme des Médicaments (France)
- SPI - Service de Pharmacologie et Immunoanalyse : DRF/JOLIOT (France)
- MTS - Médicaments et Technologies pour la Santé : DRF/JOLIOT (CEA
- SPI
- Bât. 136 Saclay 91191 GIF-SUR-YVETTE - France)
- Université Paris-Saclay (Bâtiment Bréguet, 3 Rue Joliot Curie 2e ét, 91190 Gif-sur-Yvette - France)
- DRF (CEA) - Direction de Recherche Fondamentale (CEA) : DRF/JOLIOT (Direction de Recherche Fondamentale
Fundamental Research Division
CEA Saclay
91191 Gif-sur-Yvette
- France)
- CEA - Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (Centre de Saclay Centre de Grenoble Centre de Cadarache etc - France)
- INRAE - Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement : UMR0496 (France)
- MTS - Médicaments et Technologies pour la Santé : DRF/JOLIOT (CEA
- SPI
- Bât. 136 Saclay 91191 GIF-SUR-YVETTE - France)
4
TBI - Toulouse Biotechnology Institute (INSA / CNRS 5504
UMR INSA / INRAE 792
135 avenue de Rangueil
31077 Toulouse CEDEX 04 - France)
- INSA Toulouse - Institut National des Sciences Appliquées - Toulouse (135, avenue de Rangueil - 31077 Toulouse cedex 4 - France)
- CNRS - Centre National de la Recherche Scientifique (France)
- INRAE - Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement : UMR0792 (France)
5
IRCM - U1194 Inserm - UM - Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier (Campus Val d’Aurelle - Parc Euromédecine - 208, rue des Apothicaires 34298 Montpellier - France)
- CRLCC Val d'Aurelle - Paul Lamarque (France)
- INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale : U1194 (101, rue de Tolbiac, 75013 Paris - France)
- UM - Université de Montpellier (163 rue Auguste Broussonnet - 34090 Montpellier - France)
6
CRCM - Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (27 bd Leï Roure, BP 300059
13273 Marseille Cedex 09 - France)
- CNRS - Centre National de la Recherche Scientifique : UMR7258 (France)
- INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale : U1068 (101, rue de Tolbiac, 75013 Paris - France)
- Institut Paoli-Calmettes : UMR7258 (France)
- AMU - Aix Marseille Université : UM105 (Aix-Marseille Université Jardins du Pharo 58 Boulevard Charles Livon 13284 Marseille cedex 7 - France)
7
MD Anderson Cancer Center [Houston] (1515 Holcombe Blvd, Houston, TX 77030 - United States)
- UTHealth - The University of Texas Health Science Center at Houston (7000 Fannin, Suite 1200 Houston, Texas 77030 - United States)
8
INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (101, rue de Tolbiac, 75013 Paris - France)
9
LIH - Luxembourg Institute of Health (1 A-B Rue Thomas Edison, 1445 Strassen, Luxembourg. - Luxembourg)
10
BFP - Biologie du fruit et pathologie (Centre INRAE Bordeaux-Aquitaine 71 avenue Bourlaux BP81 F-33883 Villenave d'Ornon - France)
- UB - Université de Bordeaux (35, place Pey Berland - 33076 Bordeaux - France)
- INRAE - Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement : UMR1332 (France)
11
ToxAlim - ToxAlim (23 ch. Capelles 31076 TOULOUSE - France)
- UT3 - Université Toulouse III - Paul Sabatier (118 route de Narbonne - 31062 Toulouse - France)
- Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées (41 Allée Jules Guesde, 31000 Toulouse - France)
- ENVT - Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (23 chemin des Capelles
31076 Toulouse
Cedex - France)
- Toulouse INP - Institut National Polytechnique (Toulouse) (France)
- Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées (41 Allée Jules Guesde, 31000 Toulouse - France)
- Toulouse INP - Institut National Polytechnique (Toulouse) (France)
- Toulouse INP - Institut National Polytechnique (Toulouse) (France)
- Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées (41 Allée Jules Guesde, 31000 Toulouse - France)
- INPT - EI Purpan - Ecole d'Ingénieurs de Purpan (France)
- Toulouse INP - Institut National Polytechnique (Toulouse) (France)
- Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées (41 Allée Jules Guesde, 31000 Toulouse - France)
- Toulouse INP - Institut National Polytechnique (Toulouse) (France)
- INRAE - Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement : UMR1331 (France)
12
University of Pennsylvania [Philadelphia] (3451 Walnut Street, Philadelphia, PA 19104 | 215-898-5000 - United States)
13
UM - Université de Montpellier (163 rue Auguste Broussonnet - 34090 Montpellier - France)
14
Réseau régional de cancérologie Onco-Occitanie (I.U.C.T-O - 1, Avenue Irène Joliot Curie, 31059 Toulouse cedex 9 et Maison des Professions Libérales, 285 rue Alfred Nobel, 34000 Montpellier - France)
- IUCT Oncopole - UMR 1037 - Institut Universitaire du Cancer de Toulouse - Oncopole (Av. Irène Joliot-Curie 31100 Toulouse - France)
- UT3 - Université Toulouse III - Paul Sabatier (118 route de Narbonne - 31062 Toulouse - France)
- Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées (41 Allée Jules Guesde, 31000 Toulouse - France)
- CHU Toulouse [Toulouse] (Hôtel-Dieu Saint Jacques 2, rue Viguerie TSA 80035 31059 Toulouse cedex 9 - France)
- INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (101, rue de Tolbiac, 75013 Paris - France)
- UT3 - Université Toulouse III - Paul Sabatier (118 route de Narbonne - 31062 Toulouse - France)
15
Agios Pharmaceuticals (Cambridge - United States)
Abstract : Mutations in IDH induce epigenetic and transcriptional reprogramming, differentiation bias, and susceptibility to mitochondrial inhibitors in cancer cells. Here, we first show that cell lines, PDXs, and patients with acute myeloid leukemia (AML) harboring an IDH mutation displayed an enhanced mitochondrial oxidative metabolism. Along with an increase in TCA cycle intermediates, this AML-specific metabolic behavior mechanistically occurred through the increase in electron transport chain complex I activity, mitochondrial respiration, and methylation-driven CEBPα-induced fatty acid β-oxidation of IDH1 mutant cells. While IDH1 mutant inhibitor reduced 2-HG oncometabolite and CEBPα methylation, it failed to reverse FAO and OxPHOS. These mitochondrial activities were maintained through the inhibition of Akt and enhanced activation of peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1 PGC1α upon IDH1 mutant inhibitor. Accordingly, OxPHOS inhibitors improved anti-AML efficacy of IDH mutant inhibitors in vivo. This work provides a scientific rationale for combinatory mitochondrialtargeted therapies to treat IDH mutant AML patients, especially those unresponsive to or relapsing from IDH mutant inhibitors.
Document type :
Journal articles
Domain :
Complete list of metadata
https://hal-amu.archives-ouvertes.fr/hal-03563454
Contributor : Yves Collette Connect in order to contact the contributor
Submitted on : Wednesday, February 9, 2022 - 4:59:12 PM
Last modification on : Thursday, May 19, 2022 - 3:00:04 PM
Long-term archiving on: : Tuesday, May 10, 2022 - 7:10:40 PM
Contributor : Yves Collette Connect in order to contact the contributor
Submitted on : Wednesday, February 9, 2022 - 4:59:12 PM
Last modification on : Thursday, May 19, 2022 - 3:00:04 PM
Long-term archiving on: : Tuesday, May 10, 2022 - 7:10:40 PM
File
jStuani_em_20200924.pdf
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Licence
Distributed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License
Identifiers
- HAL Id : hal-03563454, version 1
- DOI : 10.1084/jem.20200924
- PUBMED : 33760042
- WOS : 000655178400005
Collections
UNIV-AMU | UNIV-TLSE3 | FNCLCC | BS | CEA | JOLIOT | UNIV-MONTPELLIER | INSA-TOULOUSE | DMTS | IRCM | INSA-GROUPE | CRCM | ANR | CEA-UPSAY | TOXALIM | BFP | TBI | GS-HEALTH-DRUG-SCIENCES | CNRS | MICA-UNITES | PAOLI_CALMETTES | VALDAURELLE | INRAE | CEA-DRF | UNIV-PARIS-SACLAY | INSERM | TOXALIM-MEX
Citation
Lucille Stuani, Marie Sabatier, Estelle Saland, Guillaume Cognet, Nathalie Poupin, et al.. Mitochondrial metabolism supports resistance to IDH mutant inhibitors in acute myeloid leukemia. Journal of Experimental Medicine, Rockefeller University Press, 2021, 218 (5), pp.e20200924. ⟨10.1084/jem.20200924⟩. ⟨hal-03563454⟩
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