A Natural Polyphenol Exerts Antitumor Activity and Circumvents Anti–PD-1 Resistance through Effects on the Gut Microbiota
Meriem Messaoudene
(1)
,
Reilly Pidgeon
(2)
,
Corentin Richard
(1)
,
Mayra Ponce
(1)
,
Khoudia Diop
(1)
,
Myriam Benlaifaoui
(1)
,
Alexis Nolin-Lapalme
(1)
,
Florent Cauchois
(1)
,
Julie Malo
(1)
,
Wiam Belkaid
(1)
,
Stephane Isnard
(3)
,
Yves Fradet
(4)
,
Lharbi Dridi
(2)
,
Dominique Velin
(5)
,
Paul Oster
,
Didier Raoult
(6, 7)
,
François Ghiringhelli
(8)
,
Romain Boidot
(8, 9)
,
Sandy Chevrier
(8)
,
David Kysela
(10)
,
Yves Brun
(10)
,
Emilia Liana Falcone
(11, 10)
,
Geneviève Pilon
(12)
,
Florian Plaza Oñate
(13)
,
Oscar Gitton-Quent
(13)
,
Emmanuelle Le Chatelier
(13)
,
Sylvere Durand
(14, 15)
,
Guido Kroemer
(14, 15, 16)
,
Arielle Elkrief
(1)
,
André Marette
(12)
,
Bastien Castagner
(2)
,
Bertrand Routy
(17, 1)
1
CRCHUM -
Centre de Recherche du Centre Hospitalier de l’Université de Montréal
2 McGill University = Université McGill [Montréal, Canada]
3 MUHC - McGill University Health Center [Montreal]
4 CRCHUQ - Centre de recherche du CHU de Québec-Université Laval
5 CHUV - Centre Hospitalier Universitaire Vaudois = Lausanne University Hospital [Lausanne]
6 MEPHI - Microbes évolution phylogénie et infections
7 IHU Marseille - Institut Hospitalier Universitaire Méditerranée Infection
8 UNICANCER/CRLCC-CGFL - Centre Régional de Lutte contre le cancer Georges-François Leclerc [Dijon]
9 ICMUB - Institut de Chimie Moléculaire de l'Université de Bourgogne [Dijon]
10 UQAM - Université du Québec à Montréal = University of Québec in Montréal
11 IRCM - Institut de Recherches Cliniques de Montréal
12 ULaval - Université Laval [Québec]
13 MGP (US 1367) - MetaGenoPolis
14 IGR - Institut Gustave Roussy
15 CRC (UMR_S_1138 / U1138) - Centre de Recherche des Cordeliers
16 HEGP - Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP]
17 CHUM - Centre Hospitalier de l'Université de Montréal
2 McGill University = Université McGill [Montréal, Canada]
3 MUHC - McGill University Health Center [Montreal]
4 CRCHUQ - Centre de recherche du CHU de Québec-Université Laval
5 CHUV - Centre Hospitalier Universitaire Vaudois = Lausanne University Hospital [Lausanne]
6 MEPHI - Microbes évolution phylogénie et infections
7 IHU Marseille - Institut Hospitalier Universitaire Méditerranée Infection
8 UNICANCER/CRLCC-CGFL - Centre Régional de Lutte contre le cancer Georges-François Leclerc [Dijon]
9 ICMUB - Institut de Chimie Moléculaire de l'Université de Bourgogne [Dijon]
10 UQAM - Université du Québec à Montréal = University of Québec in Montréal
11 IRCM - Institut de Recherches Cliniques de Montréal
12 ULaval - Université Laval [Québec]
13 MGP (US 1367) - MetaGenoPolis
14 IGR - Institut Gustave Roussy
15 CRC (UMR_S_1138 / U1138) - Centre de Recherche des Cordeliers
16 HEGP - Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP]
17 CHUM - Centre Hospitalier de l'Université de Montréal
Reilly Pidgeon
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1157229
- ORCID : 0000-0002-7372-526X
Alexis Nolin-Lapalme
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1157230
- ORCID : 0000-0001-7919-2508
Dominique Velin
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1157231
- ORCID : 0000-0001-6033-5871
Paul Oster
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1157232
- ORCID : 0000-0002-6448-7503
Romain Boidot
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1157233
- ORCID : 0000-0001-9956-1737
Emilia Liana Falcone
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1157234
- ORCID : 0000-0002-5486-1549
Geneviève Pilon
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1157235
- ORCID : 0000-0003-4578-5991
Emmanuelle Le Chatelier
- Fonction : Auteur
- PersonId : 737756
- IdHAL : emmanuelle-le-chatelier
- ORCID : 0000-0002-2724-0536
Guido Kroemer
- Fonction : Auteur
- PersonId : 758378
- ORCID : 0000-0002-9334-4405
- IdRef : 071283250
Bertrand Routy
- Fonction : Auteur
- PersonId : 780259
- ORCID : 0000-0003-1955-9149
Résumé
Abstract Several approaches to manipulate the gut microbiome for improving the activity of cancer immune-checkpoint inhibitors (ICI) are currently under evaluation. Here, we show that oral supplementation with the polyphenol-rich berry camu-camu (CC; Myrciaria dubia) in mice shifted gut microbial composition, which translated into antitumor activity and a stronger anti–PD-1 response. We identified castalagin, an ellagitannin, as the active compound in CC. Oral administration of castalagin enriched for bacteria associated with efficient immunotherapeutic responses (Ruminococcaceae and Alistipes) and improved the CD8+/FOXP3+CD4+ ratio within the tumor microenvironment. Moreover, castalagin induced metabolic changes, resulting in an increase in taurine-conjugated bile acids. Oral supplementation of castalagin following fecal microbiota transplantation from ICI-refractory patients into mice supported anti–PD-1 activity. Finally, we found that castalagin binds to Ruminococcus bromii and promoted an anticancer response. Altogether, our results identify castalagin as a polyphenol that acts as a prebiotic to circumvent anti–PD-1 resistance. Significance: The polyphenol castalagin isolated from a berry has an antitumor effect through direct interactions with commensal bacteria, thus reprogramming the tumor microenvironment. In addition, in preclinical ICI-resistant models, castalagin reestablishes the efficacy of anti–PD-1. Together, these results provide a strong biological rationale to test castalagin as part of a clinical trial. This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 873